INTRODUCCIÓN
La mucosa nasal constituye el principal sitio de entrada de los virus respiratorios.
Si bien se ha estudiado ampliamente la respuesta inmune luego de la infección por diversos virus, las primeras etapas de la infección en el sitio de entrada de la mucosa permanecen poco exploradas.
Se han realizado diversos estudios tanto con el VSR (virus sincicial respiratorio), SARS-CoV-2 y el virus de la influenza (gripe) en cornetes nasales y tejidos pulmonares humanos, para investigar la susceptibilidad viral y los patrones tempranos de la respuesta inmune de la mucosa local.
En general los virus infectan activamente los tejidos de los cornetes nasales, dirigiéndose predominantemente a las células de las vías respiratorias, con un rápido aumento del crecimiento viral asociado al tejido. Es importante destacar que la infección por virus respiratorios desencadena fuertes respuestas inmunes innatas antivirales e inflamatorias en la propia mucosa nasal.
Muchos estudios han demostrado que la activación de las células de defensa a nivel local (mucosa nasal y vía aérea superior) luego de la infección viral, puede ser inclusive más amplia que la provocada por la infección del virus a nivel pulmonar.
Estos hallazgos revelan respuestas inmunes innatas diferenciales específicas del tejido en el tracto respiratorio superior, con respecto al inferior, que son distintas inclusive según de qué virus se trate al momento de infectar a las personas.
Varios estudios arrojan luz sobre el papel de la mucosa nasal en la transmisión viral activa y la defensa inmune, lo que implica una ventana de oportunidad para intervenciones tempranas.
Por eso es necesario comprender y abordar mejor las etapas de la infección por virus respiratorios del tracto respiratorio superior y las consiguientes respuestas inmunes dentro de la complejidad multifactorial de los tejidos pulmonares y nasales humanos.
El sistema inmune innato se encuentra presente en la mucosa de todo el tubo digestivo. Éste se encuentra altamente desarrollado y especializado y se denomina tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). A nivel de la mucosa oral se encuentran centros linfoides en las amígdalas, en el límite entre el paladar duro y blando, a nivel gingival, lingual y en la glándula parótida.
Las amígdalas son tejido linfoide secundario ubicado en el sitio de entrada del tracto respiratorio superior, drenando la cavidad nasal y oral y también son un importante reservorio de células B y T. Se trata de órganos compartimentalizados donde los folículos y centros germinales se desarrollan en respuesta a antígenos tales como las vacunas intranasales.
En las mucosas se encuentran linfocitos intraepiteliales de tipo T, mayoritariamente de tipo CD8+, quienes a diferencia de la mayoría de las otras poblaciones linfocitarias muestran una diversidad limitada de receptores para antígenos. Además de linfocitos dispersos, el sistema inmunitario de las mucosas contiene tejidos linfáticos organizados de las placas de Peyer del intestino delgado y de los folículos linfáticos del bazo.
El mayor anticuerpo que se encuentra en el fluido salival es la inmunoglobulina A secretora (IgA-s). De las dos subclases de IgA, IgA1 e IgA2, la segunda es la que predomina en la saliva.
Acompañando a la IgA-s se presentan también la IgG-s y la IgM-s las cuales inhiben la adherencia de microorganismos a nivel la mucosa, y neutralizan a los virus. En la saliva también se encuentra el sistema de las metaloproteinasas que es bactericida en presencia de H2O2.
La respuesta inmunitaria a los antígenos orales es diferente de las respuestas en otras localizaciones, por las altas concentraciones de anticuerpos de IgA-s y por la tendencia a través de antígenos proteicos a inducir tolerancia en vez de activación de los linfocitos T.
Los anticuerpos de mucosa son vitales para proteger la vía aérea superior en el sitio de entrada de los virus, así como los anticuerpos séricos protegen la vía respiratoria inferior.
ANTECEDENTES DE VACUNAS NASALES
La vía nasal es particularmente atractiva debido a su facilidad de administración y a la inducción de potentes respuestas inmunes, particularmente en el tracto respiratorio superior. La vía nasal para la vacunación ofrece algunas oportunidades importantes, especialmente para la prevención de enfermedades respiratorias. La respuesta inmune después de la administración intranasal puede proporcionar protección en el sitio de administración y en varios sitios efectores como parte del sistema inmunológico de la mucosa común.
La ventaja de la vacunación en las mucosas en infecciones virales y bacterianas en diferentes grupos de edad podría tener una enorme relevancia clínica.
La administración intranasal de vacunas mediante un aerosol nasal aplicado en las fosas nasales es un modo atractivo de inmunización. La nariz, similar a la boca, es un sitio práctico para la administración de vacunas y el tejido linfoide asociado a la nasofaringe induce eficientemente respuestas inmunes específicas de antígeno en los compartimentos inmunes mucosos y sistémicos.
El desarrollo de vacunas nasales ha resultado ser un desafío, pero en la última década se han logrado avances considerables.
Sin embargo, no está aún del todo claro si la respuesta luego de la vacunación intranasal se inicia en un tejido linfoide estructurado (tejido linfoide asociado a la nariz (NALT)) o a través de la estructura de la mucosa nasal difusa.
Existen vacunas contra la gripe (influenza) en aerosol nasal (vacuna contra la influenza viva atenuada [LAIV].
Las vacunas atenuadas para influenza (LAIV) generan tanto una respuesta inmune de tipo celular (células de defensas) como humoral (anticuerpos) que proporcionan protección en el sitio de entrada viral contra la infección subsecuente.
La inducción de anticuerpos en la mucosa propiamente dicha por parte de este tipo de vacunas nasales (LAIV) son el efecto más importante y podría ser un indicador superior por parte de las defensas locales generadas.
Este tipo de vacunas tienen licencia en Estados Unidos, Canadá y parte de Europa.
Algunas ventajas de este tipo de vacunas es que simulan la ruta natural de la infección e inducen respuestas inmunes celulares y humorales, robustas y duraderas, que se asemejan a la infección natural causada por el virus influenza.
EL EJEMPLO DE LAS VACUNAS ATENUADAS INTRANASALES PARA LA GRIPE
(INFLUENZA)
Las vacunas atenuadas para influenza (LAIV) generan tanto una respuesta inmune de tipo celular como humoral: los anticuerpos de tipo IgA mucoso proporcionan protección en el sitio de entrada viral contra la infección subsecuente.
La inducción de anticuerpos de mucosa por parte de la LAIV son el efecto más importante y podría ser un indicador superior de inmunogenicidad de LAIV comparado con los anticuerpos séricos.
Las vacunas inactivadas (IIV) para gripe se utilizan en todo el mundo y las LAIV solo tienen licencia en Estados Unidos, Canadá, Europa, Rusia e India. Las IIV que se utilizan en la actualidad inducen una respuesta de anticuerpos específicos contra la cepa incluida en la vacuna que duran hasta 6 meses post vacunación, pero generalmente no proporcionan anticuerpos ampliamente protectores ni células B memoria.
En contraste, las vacunas atenuadas generan respuestas de anticuerpos persistentes, así como células B memoria y respuestas mediadas por linfocitos T CD4+ y CD8+ por hasta 1 año en niños, si bien en adultos sería menos eficaz (los mecanismos inmunológicos que expliquen esta diferencia no se entienden por completo).
Las células T helper foliculares (FTH) juegan un rol crítico en la formación de los centros germinales, así como también en el desarrollo de anticuerpos y de una respuesta inmune de células B de alta afinidad, por esto vacunas que promueven y mantienen TFH son las que tienen más chances de generar respuestas de anticuerpos duraderas.
En el trabajo de Sarah Lartey y cols. (cita 4) en un centro ORL de USA, se vacunaron 34 niños y 31 adultos en distintos momentos antes de la amigdalectomía programada por amigdalitis crónica o hipertrofia amigdalina (2 a 5 días antes, 6 a 9 y 10 a 22 días) con LAIV trivalente y se compararon con 6 controles sanos que no se vacunaron. Se obtuvieron muestras de las amígdalas y suero el día de la amigdalectomía.
La vacuna LAIV logró activar rápidamente los folículos linfoides y células T Helper foliculares en niños a los 7-14 días post vacunación y en menor medida en adultos.
Además, en niños se observó una respuesta de anticuerpos a largo plazo (hasta 1 año) contra las tres cepas virales, en cambio, en adultos solo se observaron anticuerpos específicos contra FLU B. La magnitud de las respuestas de las THF de las amígdalas se correlaciona en forma inversamente proporcional con los anticuerpos de tipo IgA preexistentes.
De todas formas, existe evidencia que sugiere una efectividad reducida de la vacuna cuadrivalente atenuada intranasal en adultos comparada con la IIV y estos podrían ser algunas razones:
(1) Inmunidad preexistente que suprime la replicación mucosa de la LAIV, lo que es un requisito para la inducción de una respuesta inmune protectora.
(2) Menor infección viral por el componente H1N1 de la LAIV por menor unión al ácido salicílico, a diferencia de los componentes H3N2 y B.
(3) Adquisición de mutaciones en el segmento M que afectan la estabilidad de la vacuna (mayor impacto para el componente H1N1).
Como resumen, si bien existe evidencia sobre una menor eficacia de las LAIV por sobre las IIV, las primeras presentan algunas ventajas tales como la vía de administración que simulan la ruta natural de la infección e inducen respuestas inmunes celulares y humorales robustas y más duraderas que se asemejan a la infección natural causada por el virus influenza.
Autores: Asesoría Científica. Área médica. Equipo Ciencia.
Bibliografía consultada
1-Inmunología de la mucosa oral: revisión A odontoestomatol vol 28 no 5 Madrid sep/oct 2021
2-Blanco-Lobo P, Nogales A, Rodríguez L, Martínez-Sobrido L. Novel Approaches for The Development of Live Attenuated Influenza Vaccines. Viruses. 2019 Feb 22;11(2):190. doi: 10.3390/v11020190. PMID: 30813325; PMCID: PMC6409754.
3- Mohn KG, Smith I, Sjursen H, Cox RJ. Immune responses after live attenuated influenza vaccination. Hum Vaccin Immunother. 2018 Mar 4;14(3):571-578. doi: 10.1080/21645515.2017.1377376. Epub 2018 Jan 3. PMID: 28933664; PMCID: PMC5861782.
4- Lartey S, Zhou F, Brokstad KA, Mohn KG, Slettevoll SA, Pathirana RD, Cox RJ.
Live-Attenuated Influenza Vaccine Induces Tonsillar Follicular T Helper Cell Responses That Correlate With Antibody Induction. J Infect Dis. 2020 Jan 1;221(1):21-32. doi: 10.1093/infdis/jiz321. PMID: 31250024; PMCID: PMC6910880.
5. Journal of Virology Vol. 95, No. 14